白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发作常侵及脑室壁及脑室旁地区 301神外在国际性首先发觉GBM发作新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事平台

国际新闻 273℃ 0

学术前沿

第33期

神外前沿讯,近期,我国人民解放军总医院榜首洪真英三级医学中心神经外科余新光教授、陈凌教授团队的研讨文章《Glioblastoma extracellular vesicles induce the tumour-promoting transformation of neural stem cells》(胶质母细胞瘤来历的细胞外囊泡诱导神经干细胞发生促肿瘤转化),在线宣布于闻名期刊《Cancer letters》。

复发胶质母细胞瘤的医治是脑肿瘤医治范畴一向悬而未决的难题。长时间以来,经归纳医治的胶质母细胞瘤患者的5年生存率为5.6%[1],中位生存期14-16个月。肿瘤复发成为很多胶质母细胞瘤患者挥之不去的梦魇,因而,展开胶质母细胞瘤复发的机制研讨具有重要意义。

解放军总医院神经外科团队在多年临床作业的根底上,总结了很多复发胶质母细胞瘤患者病例材料,发现适当一部分复发往往好发于脑室旁,且常沿脑室壁延伸成长,印象基因组学研讨也证明晰这一特色[2]。

白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道

那么,脑室壁部位有什么特别之处呢?答案或许就在于室管膜下区。研讨证明成体哺乳动物大脑室管膜下区含有很多的处于静息与“休眠”状况的神经干细胞[3],研讨团队估测室管膜下区的神经干细胞很或许参加了胶质母细胞瘤的构成或开展。

自2017年以来,研讨团队展开了相关试验研讨,涵盖了细胞外囊泡制备剖析和单细胞测序等前沿技能,在试验研讨效果依据的根底上白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道,解放军总医院神经外科团队独立提出胶质母细胞瘤来历的细胞外囊泡或许诱导神经干细胞发生恶性转化并促进胶质母细胞瘤复发的胶质母细胞瘤复发新理论。

图1胶质母细胞瘤来历的细胞外囊泡诱导神经干细胞发生分解

(A)培育系统中参加胶质母细胞瘤来历EVs或培育液(CM)的神经干细胞发生分解(A-F),对照组无变化(G-R)。(B)所运用的神经干细胞在参加EVs前表达干细胞符号。(C) 经EVs诱导分解后的神经干细胞的CD133表达转为阴性。(D)经EVs诱导分解后的神经干细胞的分解符号GFAP和NeuN表达转为阳性。

图1胶质母细胞瘤来历的细胞外囊泡诱导神经干细胞发生分解

(A)培育系统中参加胶质母细胞瘤来历EVs或培育液(CM)的神经干细胞发生分解(A-F),对照白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道组无变化(G-R)。(B)所运用的神经干细胞在参加EVs前表达干细胞符号。(C)纳粹16死士 经EVs诱导分解后的神经干细胞的CD133表达转为阴性。(D)经EVs诱导分解后的神经干细胞的分解符号GFAP和NeuN表达转为阳性。

研讨效果标明:来历于胶质母细胞瘤的细胞外囊泡可以在体外诱导神经干细胞球发生恶性转化。转化后的神经干细胞球发生分解成长,且其增殖速度、Ki67表达率、搬迁才能与胶质母细胞瘤细胞系无明显性差异;转化后的神经干细胞具有显着的侵袭才能,可以在软琼脂中构成单克隆并长时间存活,且单克隆中细胞具有向周围琼脂的侵袭才能。

图2 经EVs诱导分解后神经干细胞的增殖才能检测

(A)经EVs诱导分解后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系增殖速度根本共同。(B)经EVs诱导分解前、后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系的Ki67表达比照。(C)经EVs诱导分解后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系的Ki67表达率无明显差异。(D)王京岐经EVs诱导分解后的神经干细胞可以在软琼脂中构成单细胞克隆,正常神经干细胞不能构成。(E)经EVs诱导分解前、后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系的克隆构成率比照。

图2 经EVs诱导分解后神经干细胞的增殖才能检测

(A)经EVs诱导分解后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系增殖速度根本共同。(B)经EVs诱导分解前、后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系的Ki67表达比照。(白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道C)经EVs诱导分解后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系的Ki67表达率无明显粒组词差异。(D)经EVs诱导分解后的神经干细胞可以在软琼脂中构成单细胞克隆,正常神经干细胞不能构成。(E)经EVs诱导分解前、后的神经干细胞与胶质母细胞瘤细胞系的克隆构成率比照。

研讨还发现:转化后的神经干细胞可以在体内试验中促进胶质母细胞瘤肿瘤构成。体内试验中,裸鼠皮下别离移植了独自的胶质母细胞瘤细胞系以及胶质母细胞瘤细胞系和转化后神经干细胞的混合细胞(细胞份额为4:1),两组移植的细胞总量共同,试验效果标明,混合细胞移植组的肿瘤体积明显大于胶质母细胞瘤细胞系独自移植组。免疫组化证明,混合细胞移植组构成的肿瘤其高倍镜视界下均匀有丝分裂象数目、Ki67阳性率、Sox2阳性细胞数均明显高于独自移植组。

图3经EVs诱导分解后的神经干细胞促进胶质母细胞瘤构成

(A)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤比照。(B)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤体积巨细具有明显性差异。(C)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤的HE染色和免疫组化效果。(D)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤在GFAP、Vimentin、S100和Nestin表达上无明显差异。(E)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤在高倍镜视界下均匀有丝分裂象数目具有明显差异。

图3经EVs诱导分解后的神经干细胞促进胶质母细胞瘤构成

(A)混合细胞移植组末日孤舰与独自移植组所构成肿瘤比照。(B)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤体尹国驹积巨细具有明显性差异。(C)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤的HE染色和免疫组化效果。(D)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤在GFAP、Vimentin、S100和Nestin表达上无明显差异。(E)混合细胞移植组与独自移植组所构成肿瘤在高倍镜视界下均匀有丝分裂象数目具有明显差异。

课题组进一步的单细胞测序及数据剖析研讨标明:在神经干细胞的恶性转化进程中,细胞集体的基因转录组发生了明显改动,且转化后的细胞群存在明显的异质性。依据不同细胞群的基因表达差异,转化后的细胞可以被分为9个细胞亚群,不同的细胞亚群具有各自的生物学功用。将胶质瘤相关基因在9个细胞亚群中进行检索及标志基因剖析,发现第8亚群细胞表达较多胶质瘤相关基因,或许在肿瘤复发中发挥重要作用。经过对第8亚群细胞进行WGCNA剖析,发现CXCL14、EFEMP1、SCRG1和S100B基因坐落基因共表达网络中心方位,进一步的剖析标明,与在神经干细胞中表达比较,这四种基因在第8亚群中呈现了特异性表达升高。此外KEGG剖析标明,PPAR信号通路或许也参加了神经干细胞的转化进程。百变大咖秀混合了神经干细胞和转化后细胞的单细胞测序数据t-SNE剖析标明,在细胞群中存在一个独自由62个转化后细胞组成的亚群,此细胞亚群代表了转化后细胞的特色,对其标志基因进行剖析再次发现了CXCL14、EFEMP1基因。

图4经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞进行转录组单细胞测序数据剖析

(A)送检细胞群可分为9个不同细胞亚群。(B)展现不同细胞亚群含有细胞数目。(C)9个细胞亚群进行差异基因表达剖析和功用剖析。(D)不同细胞亚群代表性标志基因的表达地图展现。

图4经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞进行转录组单细胞测序数据剖析

(A)送检细胞群可分为9个不同细胞亚群。(B)展现不同细胞亚群含有细胞数目。(C)9个细胞亚群进行差异基因表达剖析和功用剖析。(D)不同细胞亚群代表性标志基因的表达地图展现。

古筝名曲

图5经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞进行转录组单细胞测序数据剖析

(A)第8细胞亚群中WGCNA剖析。(B)经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞的重要基因Violin plot剖析。(C)未诱导的神经干细胞的重要基因Violin plot剖析。(D)经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞的KEGG剖析。(E)未诱导的神经干细胞的KEGG剖析。

图5经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞进行转录组单细胞测序数据剖析

(A)奥兰多第8细胞亚群中WGCNA剖析。(B)经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞的重要基因Violin plot剖析。(C)未诱导的神经干细胞的重要基因Violin plot剖析。(D)经胶质母细胞瘤来历EVs诱导分解后神经干细胞的KEGG剖析。(E)未诱导的神经干细胞的KEGG剖析。

以上研讨及依据标明,胶质母细胞瘤来历的细胞外囊泡可以诱导神经干细胞发生恶性转化,之后进一步促白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道进肿瘤的构成,并明显添加肿瘤的槟城侵袭才能。这与临床上观察到的复发肿瘤成长速度加速现象相符合。在上述恶性转化进程中,CXCL14、EFEMP1、SCRG1、S100B基因和PPAR信号通路或许发挥了重要作用。

2018年末,宣布于Nature杂志的一篇报导标明,转基因小鼠室管膜下区的神经干细胞发生的骤变可以导致高等级胶质瘤的构成[4],这一效果,与解放军总医院的研讨似有殊途同归之处,仅仅作者是从胶质瘤发生的病因学视点探讨了神经干细胞恶性转化的或许机制。

解放军总医院团队的此项研讨,开始阐明晰胶质母细胞瘤复发的一种新的或许机制,即剩余胶质母细胞瘤开释的细胞外囊泡诱导室管膜下区的神经干细胞发生恶性转化,转化后的神经干细胞进一步促进胶质母细胞瘤的复发与侵袭。

这也给推迟胶质母细胞瘤复发的医治供给了新的思路:一、对初发的胶质母细胞瘤术后患者进行放射医治时靶区可适当掩盖肿瘤病灶邻近范围内的室管膜下区,杀灭此处或许存在的剩余肿瘤细胞及日后或许被“策反”的成体神经干细胞,推迟复发。二、针对细胞外囊泡规划开发相关药物,阻断细胞外囊泡信号传递或基因及信号通路的活化。

附:文章原文官方链接

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.09.004

附:文章原文官方链接

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.09.004

首要参考文献:

[1] Os白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道trom 山海经异兽Q.T.,Gittleman H, Truitt G, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagonised in the United States in 2011-2015. Neuro-Oncology, 20 (2018) iv1-iv86.

[2] B.M. Ellingson, A. Lai, R.J. Harris, et al. Probabilistic radiographic atlas of glioblastoma phenotypes. AJNR Am J Neuroradiol, 34 (2013) 533-540.

[3] F. Doetsch, I. Caille, D.A. Lim, et al.Subventr融水苗歌icular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell, 97 (1999) 703-716.

[4] J.H. Lee, J.E. Lee, J.Y. Kahng, et al. Human glioblastoma arises from subventricular zone cells with low-level driver mutations. Nature, 560 (2018) 243-247.

首要作者简介

余新光现任解放军总医院神经外科主任,主任医生、教授。戎行技能三级,文职一级。三军神经外科专业委员会主任委员、我国医生协会神经外科医生分会副会长、我国研讨型医院学会脑功用研讨与转化专业委员会主任委员,我国人工智能学会脑科学与人工智能专业委员会副主任委员、中华医学会神经外科学分会委员兼脊柱脊髓外科学组组长。

专业触及颅底和脑深部肿瘤、颅颈接壤变形和脑机接口等妈妈乱鲁范畴。在国内首要提出“中心翟晓川女友杨思雨颅底”的概念。辅导团队在国内完结首例DBS技能医治发呆,在人体成功完成脑机接口"意念"打字。

现掌管科技部严重科研项目“严重出世缺点三级防治演示使用”、多项国家自然科学基金。以榜首完结人取得戎行科技进步一等奖和戎行医疗效果二等奖。与清华大学协作荣获国家科技进步一等溶血症奖。

陈凌医学博士,现任我国人民解放军总医院神经外科主任医生,教授,博士生导师。曾任亚洲神经外科医生协会(ACNS)副主席、国际神经外科联合会(WFNS)神经外科技能委员会委员。我国医生协会脑胶质瘤专业委员会榜首届药物与生物专业委员会副主任委员、我国研讨型医院学会脑功用研讨与转化专业委员会常务委员兼副秘书长、我国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员。北京市科技新星,北京市高层次卫生技能人才,北京市“十百千”卫生人才,教育部“新世纪优异人才”。从事临床神经外科作业24年,临床上积极展开多种前沿新技能,承当国家级、省部级临床及使用根底研讨项目30余项。担任国家“十二五”科技支撑方案项目“根据分子病理学的脑胶质瘤个性化幻觉老中医女朋友狄狄及归纳医治研讨”首席专家、课题负责人。在国际国内期刊上宣布文章90余篇。获国家科技进步二等奖1项,教育部高等学校科学技能进步奖一等奖、二等奖各1项,中华医学科技奖--医学科学技能奖三等奖1项。在颅脑肿瘤的诊治范畴,与国际先进水平坚持同步。

王健 解放军总医院榜首医学中心神经外科学博士,主治医生,我国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员,长时间从事脑肿瘤的根底与临床研讨。

孙国臣副主任医生,神经外科学博士。致力于脑肿瘤的手术医治,尤其是脑男生搞基胶质瘤的微创精准外科手术。对颅内病变的印象确诊及辨别确诊具有较丰厚的经历。榜首作者宣布SCI论著6篇。参编精准神经外科作品一部。在颅内胶质瘤外科医治方面,以榜首申请人获7项课题赞助。获戎行医疗效果二等奖1项,解放军总医院科技效果一等奖1项,中华医学科技三等奖1项。现为我国医疗保健国际交流促进会颅脑损害学分会委员,我国研讨型医院学会神经外科分会青年委员,北京抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员,北京医学会神经外科分会青年委员。享用戎行优异专业技能人才岗位津贴。

刘嘉霖 主治医生,医学博士,我国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员。2009年结业于南边医科大学,2009-2015年解放军医学院攻读神经外科临床硕士及博士学位,2015年1月-7月美国哈佛医学院-分子基因生物研讨室从事博士后研讨。回国至今在解放军总医院神经外科作业。宣布SCI论著10篇,获我国发明专利一项,获戎行医疗殊死特务连效果二等奖1项,我国医药教育协会科技进步三等奖1项,解放军总医院科技进步奖三等奖1项。参编混合实际医学作品一部,参编《我国中枢神经系统白鹿,学术前沿| 为什么胶质瘤发生常侵及脑室壁及脑室旁区域 301神外在国际性首要发觉GBM发生新机制-火竞猜-火竞猜电子竞技赛事渠道胶质瘤免疫和靶向医治专家一致》。承当解放军总医院苗圃基金1项,吴阶平基金1项,国防科技项目基金1项。

学术前沿往期报导

[学术前沿] 探究免疫医治 天坛医院江涛团队证明HLA-DR评分与脑胶质瘤侵袭性密切相关

[学术前沿]脑胶质瘤治疗要害技能创新与推广使用介绍-江涛尤永平王伟民等 | 2017国家科技进步二等奖

标签: 山水诱惑直播